Alfonso Mata
Basamentos
Considere los siguientes datos de hace una década sobre los medicamentos, medicinas o drogas farmacéuticas:
Se estimaba que el 82% de los adultos estadounidenses, tomaban al menos un medicamento y un 29% toman 5 o más;
De 700,000 visitas al año a urgencias y hospitalizaciones 120,000 se debían a reacciones adversas;
$ 3,5 mil millones gastaba al año el sistema, en gastos extra por eventos adversos de medicamentos y
Al menos el 40% de los costos asociados con reacciones adversas que ocurrían fuera de los hospitales, se podía prevenir.
Y nosotros ¿cómo estaremos? Quizá no peor, pero tampoco mucho mejor. Entonces ¿cómo una rama de la ciencia como es la genética puede ayudar en esto?
La farmacogenómica es el estudio de la variación genética, como un factor de respuesta a los medicamentos y analiza tanto su seguridad como su eficacia. Los usos previstos de esta nueva ciencia incluyen identificar las respuestas de un fármaco en todas sus dimensiones, en las distintas clases de poblaciones, evitando los efectos adversos, la optimización de las dosis de la droga, y gastos innecesarios de atención médica.
La comunidad médica desde principios del siglo XXI está entusiasmada con esta nueva técnica de trabajar los medicamentos. A pesar del entusiasmo actual, muy pocas pruebas de farmacogenómica han sido validadas para su uso en la práctica clínica por las sociedades profesionales médicas y de farmacéuticos o por grupos ajenos. Pero hay que tener paciencia; cada día se acumula más información sobre la relación entre la variación genética, el metabolismo de fármacos y los efectos adversos; la evidencia que existe, requiere de tiempo pero también de intención para proponerla como valor añadido en la práctica clínica.
El uso pues de la genotipificación en las decisiones clínicas de selección de drogas, no es una práctica generalizada. Su ritmo lento en la aplicación clínica tiene muchas causas. Obviamente, la cuestión más importante es establecer su utilidad clínica, con el fin de establecerle un valor agregado. En ausencia de tal evidencia, su uso es poco probable para suministrar el reembolso por el uso rutinario de pruebas de farmacogenética y las pruebas se mantendrán por algún tiempo, inaccesibles para la mayoría de los pacientes.
En la actualidad, parece haber poco consenso sobre el nivel o la naturaleza de los datos necesarios para establecer su utilidad clínica. No importa el nivel de evidencia requerida para cada situación, se hace necesario desarrollar algoritmos clínicos sencillos para ayudar a los médicos al uso e interpretación de datos genéticos. Este objetivo puede lograrse mejor a través del desarrollo de herramientas de punto de atención integrados en sistemas electrónicos de registro médico, pero mientras eso llega, ya hay algunas pruebas y evidencia de su utilidad.
Su uso en Infectología
Según la OMS Hay cerca de cuarenta millones de personas en el mundo que viven con el VIH / SIDA, y en 2019 se produjeron 1.2-1.7 millones de nuevas infecciones. El tratamiento antirretroviral es el más efectivo para el VIH. Uno de estos fármacos es abacavir. Reacciones de hipersensibilidad al abacavir afectan al 5% -8% de los pacientes y se puede observar durante las primeras 6 semanas de la terapia antirretroviral”. Si un paciente experimenta una reacción de hipersensibilidad, interrumpe abacavir y los síntomas generalmente se resuelven en 72 horas. Reiniciar abacavir está contraindicado ya que puede resultar en una reacción potencialmente mortal e incluso la muerte.
¿Qué se hace entonces? Se hace una prueba farmacogenómica del HLA-B * 5701, minimiza la toxicidad potencial al abacavir, mediante la identificación de pacientes que pueden estar en riesgo
de desarrollar una reacción de hipersensibilidad. Las pruebas de HLA-B * 5701 antes del inicio del tratamiento con abacavir ha sido recomendado.
Otro ejemplo: La hepatotoxicidad es la razón más común para la finalización de los ensayos clínicos que investigan la eficacia de nuevos fármacos, lo que representa aproximadamente 33% de su terminación, y es una de las principales razones de retiro posterior de una droga después de su comercialización. La floxacilina, un antibiótico que se utiliza para tratar las infecciones por estafilococos, se ha asociado con una forma inusual de colestasis hepática, con una incidencia estimada de aproximadamente 8.5 casos por cada 100, 000 pacientes. En un estudio multicéntrico de asociación genómica, en el 2009, se analizaron los genotipos de 51 personas con daño hepático inducido por floxacilina y 282 controles. Un single-nucleotide polymorphisms (SNP) en el complejo mayor de histocompatibilidad, se encontró que está estrechamente vinculado con HLA-B * 5701 y mostró una asociación muy fuerte con la lesión hepática.
Su uso en enfermedad cardiovascular
Muchos medicamentos han demostrado eficacia en el tratamiento y prevención de la enfermedad cardiovascular. Pero por otro lado, los índices terapéuticos (margen de seguridad) de estos fármacos, tienen estrechos índices terapéuticos que se ven influenciados por la variación genética. Los anticoagulantes warfarina y clopidogrel, son agentes ampliamente prescritos en la enfermedad cardiovascular, se caracterizan por tener un estrecho índice terapéutico. Las características farmacogenómicas encontradas en estos medicamentos, ilustran la rápida evolución de nuestra comprensión del papel de la herencia en la variación de la eficacia de los medicamentos y el riesgo de reacciones adversas provocadas por estos. En efecto, la aplicación farmacogenética ha identificado importantes marcadores genómicos de variación en la eficacia y las reacciones adversas de estos medicamentos. Las observaciones se han visto confirmadas posteriormente en estudios de asociación genómica. Ello ha permitido cambio en las recomendaciones del uso de estos medicamentos
Su uso en cáncer
El campo de la farmacogenómica del cáncer se complica por el hecho de que dos genomas están implicados: el genoma de la línea germinal del paciente y el genoma somático del tumor. Obviamente, el genoma del tumor juega un papel fundamental en la variación de respuesta a la terapia antineoplásica. Los ejemplos más destacados en este campo incluyen la sobreexpresión o amplificación del HER2 en pacientes con cáncer de mama y la respuesta de estos tumores al trastuzumab y el aumento de la sensibilidad al receptor del factor de crecimiento epidérmico receptor (EGFR) antagonista del gefitinib en pacientes con cáncer de pulmón que no es de células pequeñas, que tienen la activación de las mutaciones en el gen que codifica EGFR.61.
Otro ejemplo reciente es el del melanoma. Se encontró en este caso, una mutación en BRAF, que codifica la serina-treonina proteína quinasa. Desde un inhibidor específico, el PLX4032, busca el blanco de la quinasa mutante activa; este es un efecto de farmacogenética en la que la PLX4032 prolonga la supervivencia en pacientes portadores de la mutación. Este hallazgo clínico se basa en el descubrimiento de una mutación BRAF a través de la secuencia de un gran número de genes quinasa en tumores.
En la actualidad muchas pruebas de farmacogenética se realizan con los medicamentos contra el
cáncer, que se consideran parte de la rutina de atención oncológica. Sin embargo hay que estar claros que actualmente para la mayoría de estas pruebas, simplemente no hay todavía suficiente evidencia para justificar su uso en la práctica cotidiana.
Conclusión
Esta disciplina entonces, está profundizando en el estudio del papel que juega la variación genética, heredada y adquirida, en la respuesta a las drogas. Hay ya ejercicios y ejemplos farmacogenéticos clínicamente relevantes, principalmente en el metabolismo de fármacos, conocidos por décadas; pero recientemente, el campo implica un cambio de enfoque en genes individuales y en la asociación del genoma, en la actuación de las drogas. Sin embargo, su conclusión definitiva requiere de tiempo y pruebas sofisticadas aún.
Por consiguiente, la promesa de la eficacia y eficiencia de las pruebas de farmacogenómica para la
mejora de la salud pública será grande en el largo plazo, y para llegar, hay que estar claros que no se pueden tomar atajos en el uso de ella antes de tiempo sin la evidencia científica necesaria, que demuestre su valor añadido en términos de mejorar los resultados clínicos y sanitarios y reducir los costos de atención médica.
