Alfonso Mata
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Las llamadas moléculas especiales que incluyen oxígeno se caracterizan por una actividad oxidativa muy acelerada y pueden dañar en gran medida el ADN celular. Cuando hay muchos de estos radicales libres soltados por esas moléculas circulando por el cuerpo, se produce estrés oxidativo y la célula puede simplemente morir por mutaciones o dar lugar por ejemplo a un tumor canceroso.
Los agentes oxidantes de oxígeno altamente activos se obtienen como un subproducto de algunos procesos celulares importantes, de modo que en el curso de la evolución, los seres vivos han adquirido herramientas para neutralizarlos. Sin embargo, los sistemas de defensa antioxidantes incorporados pueden ser rebasados por el problema, y en eso pueden ser ayudados al consumir algún medicamento antioxidante.
Pero la cosa no es tan fácil, las células cancerosas cuando ya están listas, no necesitan estrés oxidativo en absoluto, pero de igual forma si estropean el ADN canceroso en gran medida, no importa cuán maligno sea un tumor esas células malignas siguen produciéndose.
La masa de medicamentos contra el cáncer hace exactamente eso, produce mutaciones en el ADN de las células tumorales. Los antioxidantes se encuentran en una variedad de alimentos y suplementos dietéticos y se usan con frecuentemente con el objetivo de prevenir el cáncer, pero la creciente evidencia sugiere que pueden no ser tan beneficiosos como se pensaba. Los estudios clínicos han demostrado beneficios mixtos o nulos, y otros trabajos que los antioxidantes pueden acelerar la progresión de algún cáncer como el de pulmón. Actualmente estamos conscientes de la ambigüedad de las drogas antioxidantes. Un ejemplo: en 1994, como resultado de un estudio a gran escala que involucró a más de 29 mil hombres fumadores, se descubrió que era más probable que el cáncer ocurriera en aquellos que tomaban tabletas antioxidantes de betacaroteno.
En 2013 El Journal of the American Medical Association publicó un artículo que indica que la vitamina E, el betacaroteno y las altas dosis de vitamina A pueden aumentar sus posibilidades de muerte prematura, ya sea que esté sano o tenga una enfermedad crónica. Trabajos similares se acumularon gradualmente, pero todos fueron el resultado de un análisis médico-estadístico que no dijo nada sobre los mecanismos del efecto negativo de los antioxidantes. Sin embargo, el trabajo mecanicista molecular no se hizo esperar: en 2014, investigadores de la Universidad de Gotemburgo informaron en las páginas de Science Translational Medicine que los antioxidantes, al reducir el nivel de radicales de oxígeno, desactivan la proteína p53, cuya tarea es controlar el nivel de mutaciones en la célula. En caso de que la célula se vea amenazada por la transformación maligna, p53 desencadena la apoptosis, un programa de autodestrucción celular. En 2015, los mismos autores hicieron otra publicación con respecto al melanoma: este tumor ya es conocido por su tendencia a hacer metástasis, y los antioxidantes, como resultado, también aumentan la aparición de metástasis de melanoma.
Pero no todo es culpa de los antioxidantes. En un artículo de 2015 en Science Translational Medicine, se analizó el efecto sobre las células de cáncer de varios medicamentos antidiabéticos, incluyendo análogos de insulina y metformina. Común de estos medicamentos era que contenían inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa tipo 4 (IDPP-4) y ácido alfa lipoico. Tanto los inhibidores de la dipeptidil peptidasa como el ácido alfa lipoico reducen el azúcar en la sangre y ayudan a superar la inmunidad de los tejidos a la insulina (el síntoma principal de la diabetes tipo 2). Resultó que los fármacos antidiabéticos estimulaban la migración e invasión de nuevos tejidos de células de metástasis que se originaban en melanomas y tumores de pulmones, intestinos, glándulas mamarias, hígado y ovarios. Como enfatizan los autores, la división celular no se aceleró, es decir, los medicamentos aceleraron solo la propagación del cáncer, pero no su crecimiento. La mayoría de los experimentos se realizaron in vitro, en un cultivo celular, y no con un tumor real en un organismo vivo, sin embargo, en el caso del cáncer de hígado y el cáncer de colon, se trasplantaron a ratones, después de lo cual observaron cómo las células tumorales se dispersaron activamente a través de tejidos sanos bajo la influencia de medicamentos antidiabéticos.
¿Pero de dónde vienen los antioxidantes? En primer lugar, el ácido alfa lipoico en sí mismo es un antioxidante y, en segundo lugar, otros experimentos han demostrado que los inhibidores de la dipeptidil peptidasa también reducen el nivel de estrés oxidativo en las células cancerosas. Y, lo que es más importante, fue precisamente el efecto antioxidante de los medicamentos lo que se asoció con la metástasis: si las células tumorales aumentaron específicamente el estrés oxidativo, entonces dejaron de migrar activamente desde el tumor primario, a pesar de la presencia de sustancias antidiabéticas con propiedades antioxidantes.
Los investigadores trataron de cavar aún más profundo, y finalmente encontraron un factor de transcripción llamado NRF2. Los factores de transcripción se denominan proteínas especiales que se unen a ciertas secuencias en el ADN, mejorando o debilitando la transcripción: la síntesis de una copia de ARN en el gen deseado. Es a través de los factores de transcripción que pasa la mayor parte de las señales reguladoras que rigen la actividad genética. Resultó que todos los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tomados para el experimento activaron el factor NRF2, y fue su activación la que provocó el asentamiento de las células cancerosas: cuando NRF2 se apagó artificialmente, la actividad metastásica del tumor disminuyó y aparecieron menos proteínas necesarias para viajar en sus células. Es decir, el resultado es un esquema de este tipo: inhibidores de la dipeptidil peptidasa contenidos en medicamentos para la diabetes, debido a su efecto antioxidante, actúan sobre el factor de transcripción NRF2 y, a su vez, «despierta» los genes metastásicos. Otro componente de la droga, el ácido alfa lipoico, dicen los investigadores, funciona de la misma manera.
Es curioso que sobre NRF2 se supiera que su actividad aumenta bajo la influencia de proteínas oncogénicas, y que las células cancerosas lo necesitan para absorber el estrés oxidativo, es decir, obviamente, NRF2 activa no solo genes «migratorios», sino también antioxidantes.
Debe enfatizarse aquí que tales medicamentos que estimulan los procesos metastásicos no causan cáncer. Y aquí podemos recordar el trabajo de investigadores de la Universidad McGill que publicaron un artículo en Cáncer Prevention Research en 2012 en el que dijeron que la metformina antidiabética previene la aparición de tumores, y los previene porque reduce el estrés oxidativo. Es decir, si bien no hay cáncer, el antioxidante asegura que no continúe existiendo, pero tan pronto como aparece la célula cancerosa, el efecto se revierte.
De una forma u otra, dado que la diabetes y los tumores malignos a menudo se acompañan entre sí, surge el problema de cómo elegir la terapia adecuada. Aquí, por supuesto, se necesitan estudios adicionales, incluidos los clínicos, que evaluarían en qué medida el efecto nocivo de todos los medicamentos mencionados depende de la dosis; tal vez no haya ningún problema si las propiedades antidiabéticas de los medicamentos aparecen en dosis más bajas, que la capacidad de empujar el tumor hacia metástasis.
