No solo fue la locura por una mejor y mayor masculinidad, la que empujó a hombres y farmacéuticas en busca del vellón de oro y la fuente de la eterna juventud, sino que ello se vio acompañado de un mayor interés en las clínicas de sexualidad y una de las afecciones a las que se le puso mayor énfasis con los nuevos descubrimientos terapéuticos fue al hipogonadismo (afección en la cual el cuerpo no produce suficiente cantidad de la hormona que desempeña un papel clave en el crecimiento y desarrollo masculino durante la pubertad (testosterona) o en la cantidad suficiente de espermatozoides o en ambos).
En el mismo período en que la testosterona estuvo disponible para uso clínico se hizo posible el tratamiento racional de muchas afecciones. Los principales síndromes de hipogonadismo primario y secundario aparecieron descritos por primera vez, es decir, el síndrome de Klinefelter en 1942 y el síndrome de Kallmann en 1944. Pasqualini y Bur describieron el síndrome del eunuco fértil, caracterizado por todos los síntomas de falta de testosterona, pero con espermatogénesis activa. También en ese momento los síntomas del envejecimiento masculino se describieron sistemáticamente por primera vez, pero se denominaron incorrectamente como «climatérico masculino», iniciando una polémica discusión que continúa hasta el día de hoy. Muchos síndromes relacionados con afecciones testiculares y hormonales fueron descritos como insensibilidad androgénica parcial (PAIS) como «feminización testicular en el pseudohermafroditismo masculino», por supuesto sin saber nada sobre el receptor de andrógenos o las mutaciones del receptor de andrógenos.
Pero el afán de una mejor masculinidad trascendió los testículos y se empezó a lidiar con la próstata y sus problemas. Huggins por aquellas épocas publicó su advertencia sobre el carcinoma de próstata, aseverando que se ve influido por la testosterona, «El cáncer de próstata se activa mediante inyecciones de andrógenos» y esto creó un temor casi llegando a terror generalizado a la testosterona, especialmente entre los urólogos, que impidió el tratamiento con testosterona en muchos pacientes que podrían haberlo necesitado y ello provocó en parte que prevalecerá por muchas décadas la castración como el tratamiento principal del carcinoma de próstata.
Solo recientemente cuando se introdujo la terapia de privación de andrógenos (ADT) con análogos de GnRH o antiandrógenos (terapia hormonal que retarda el crecimiento del cáncer de próstata al disminuir los niveles de andrógenos [testosterona, la androsterona y la androstendiona] o evitar que éstos lleguen a las células cancerosas de la próstata) quedó claro que ni los niveles de testosterona sérica endógena ni el tratamiento con testosterona tienen un impacto en la carcinogénesis de próstata. Hoy en día, bajo una cuidadosa supervisión, el tratamiento con testosterona incluso se considera para pacientes que sufren de deficiencia de testosterona después de una prostatectomía radical y castración.
El fin de encontrar aplicaciones terapéuticas prácticas hormonales a la testosterona nunca fue olvidado aun ante los estudios clínicos. Poco después de la síntesis de la testosterona a mediados de los treinta del siglo XX, quedó claro que, en dosis razonables, la testosterona no era eficaz por vía oral o, como sabemos hoy, requeriría dosis extremadamente altas que simplemente no estaban disponibles y / o eran demasiado caras. Eso había que solucionarlo y se utilizaron nuevos enfoques para superar este problema pues había una excusa comercial y clínica para hacerlo: optimizar el tratamiento del hipogonadismo. Más tarde, cuando se pudieron determinar los niveles séricos de testosterona, un objetivo adicional fue imitar los niveles séricos fisiológicos de testosterona lo más cerca posible. Ruzicka et al habían sintetizado 17α-metil-testosterona y habían demostrado su eficacia oral.
Dado que la configuración 17α protegía contra la degradación en el hígado, pronto fue bien aceptada para uso clínico. Sin embargo, debido a su estructura 17α, era tóxico para el hígado, especialmente con un uso prolongado o en dosis más altas. Por error, algunos médicos consideraron que la toxicidad hepática era una característica general de las preparaciones de testosterona, por lo que la testosterona era una droga peligrosa y se volvió proscrita en muchos lados. Entonces para uso clínico, hubo que modificarla y ese esfuerzo llevó a fines de la década de 1970 a la introducción del undecanoato de testosterona oralmente eficaz. Pero antes, como la testosterona nativa demostró ser ineficaz por vía oral, se exploraron las vías parenterales. Los implantes de gránulos de testosterona subdérmicos fueron los primeros en ser investigados y los gránulos todavía se utilizan esporádicamente en la actualidad.
Había otro problema que solucionar, cuando se inyectaba, la testosterona, tiene una vida media extremadamente corta de solo 10 minutos y, como tal, no era adecuada para fines de sustitución. Por lo tanto, la tercera posibilidad de hacer que la testosterona sea clínicamente efectiva es la esterificación en el grupo 17β-hidroxi de la molécula, lo que la hace adecuada para inyección intramuscular. El propionato de testosterona fue el primero de estos ésteres comercializados por Ciba y por Schering en 1936. Sin embargo, este éster tiene una vida media corta, por lo que los niveles séricos efectivos se alcanzan solo durante 1 a 2 días. Nuevas investigaciones llevaron a dosis proporcionando sustitución durante 2-3 semanas, pero funcionaba como montaña rusa: picos suprafisiológicos transitorios durante unos días, seguidos de un lento descenso a niveles por debajo del límite inferior de la normalidad y aunque los pacientes no aprecian estos cambios desiguales en el estado de ánimo, la actividad y la libido entre inyecciones, esta siguió siendo la principal preparación de testosterona para la sustitución del hipogonadismo durante medio siglo y todavía se utiliza hoy como una alternativa rentable a las preparaciones más modernas.
Otras rutas parenterales también se probaron: supositorios de testosterona que arrojaron niveles séricos bastante impredecibles y ya no están disponibles comercialmente y un desarrollo más reciente en esta área son las tabletas de testosterona bucal bioadhesivas, que se colocan en la encía y dan como resultado niveles séricos efectivos si se aplican dos veces al día. Sin embargo, debido al bajo cumplimiento de los pacientes, nunca han penetrado en el mercado. También se ha explorado la vía nasal.
La industria farmacéutica nunca ha descartado la riqueza de este mercado y siempre ha intentado modificar la estructura química de la molécula de testosterona para desenredar los diversos efectos y producir esteroides predominantemente eritropoyéticos, osteogénicos o anabólicos. Y mire si no es este un gran esfuerzo; en más de cinco décadas, se han sintetizado más de mil de estos andrógenos, pero ha resultado imposible producir andrógenos con un solo efecto deseado fuera del amplio espectro de actividades de la testosterona. Sin embargo, y a pesar de todo ese esfuerzo y dinero de los muchos esteroides anabólicos androgénicos (AAS) que se han usado clínicamente, poco a poco han ido desapareciendo a raíz de la medicina basada en la evidencia. Sin embargo, siempre hay formas de evadir y se entra a los mercados negros, En la actualidad muchos mantienen una existencia en la sombra para el dopaje en los deportes y el culturismo, lo que sabemos causa efectos no deseados considerables.
Nuestra posición es que la contribución realizada por la ciencia y la clínica, pero también el comercio a lo largo de los tiempos evolutivos, históricos y contemporáneos de la masculinidad y sus enfermedades a contribuido de forma integral al mejoramiento del manejo de la incidencia de enfermedades debido a los entornos cambiantes hormonales masculinos y en medio de medio siglo, ha sido muy significativa para todos los involucrados.
