Alfonso Mata
Un problema desde años sabido
Con el coronavirus, el uso de antibióticos se disparó en todo el mundo, a pesar de no ser necesarios en la mayoría de casos.
La resistencia a los antibióticos ha sido una preocupación para los científicos casi desde que comenzó su uso generalizado. En una entrevista de 1945 con el New York Times, Alexander Fleming advirtió que el uso indebido de la penicilina podría conducir a la selección de formas resistentes de bacterias y, de hecho, ya había observado eso en sus cultivos en el laboratorio, mediante distintas dosis de penicilina que aplicaba a las bacterias. Unos 5 años más tarde, varios hospitales informaron que la mayoría de sus aislados de Stafilococos eran, como se predijo, resistentes a la penicilina. Esta disminución de la eficacia ha llevado a la búsqueda de nuevas fuentes y tipos de agentes antimicrobianos.
Y QUE SE ESTÁ HACIENDO
Ante tal situación y también desde años conocida, una estrategia implica volver a un enfoque de décadas investigado por científicos soviéticos: la terapia con fagos. Aquí, enfrentan a un microbio directamente contra otro, usando virus llamados bacteriófagos para infectar y matar bacterias patógenas. Algunos ya han utilizado esto con éxito para matar el ántrax, Streptococcus pyogenes y otros. En este campo, las investigaciones continúan.
Otra fuente novedosa de antibióticos proviene de nuestro propio sistema inmunológico innato. Hace casi dos décadas, dos científicos hicieron una apuesta. Un científico apostó a que un nuevo tipo de agente antimicrobiano, llamado péptidos antimicrobianos, no provocaría resistencia en las poblaciones bacterianas que fueran tratadas con los medicamentos.
Una de nuestras defensas iniciales contra los invasores microbianos, parte de que una enorme variedad de organismos producen compuestos llamados péptidos antimicrobianos, componente de nuestro propio sistema inmunológico y estos actúan principalmente al alterar la integridad de la pared celular bacteriana, esencialmente haciendo agujeros en la pared y provocando su muerte. Dado que los péptidos están dirigidos a la estructura de la pared celular bacteriana, se pensó que la resistencia requeriría un cambio fundamental en la estructura de la membrana bacteriana, lo que lo convierte en un evento extremadamente raro. Por lo tanto, estos péptidos antimicrobianos, podrían ser un arma excelente en la lucha contra las bacterias resistentes a múltiples fármacos. Además, la notable diversidad de estos péptidos, combinado con la presencia de múltiples tipos de péptidos con diferentes mecanismos de acción presentes en el sitio de la infección, podía hacer improbable la evolución de la resistencia a estas moléculas por las bacterias y hasta acá una posibilidad feliz.
Sin embargo, del laboratorio a la vida natural hay buen trecho: el uso terapéutico de estos péptidos puede diferir de la exposición natural y lo que en esta sucede. Se ha demostrado que la resistencia a los péptidos antimicrobianos es esencial para la virulencia en Staphylococcus aureus y Salmonella, pero la duda podría ser simplemente que esas especies tienen propiedades fisiológicas que las hacen naturalmente resistentes a muchos de estos péptidos, y nunca fueran susceptibles.
La resistencia antimicrobiana al huésped es siempre un problema: puede hacer que los antibióticos sean mucho menos útiles y hacer que las infecciones mortales sean casi intratables. Pero la resistencia a estos péptidos podría volvernos vulnerables a todos. Los péptidos de nuestro sistema inmunológico innato son una de nuestras primeras líneas de defensa contra una inmensa variedad de patógenos y no sabemos cuál puede ser el resultado si comprometemos este nivel esencial de protección. Pero, de manera realista, la gran pregunta era ¿podría tal resistencia evolucionar dentro de la población bacteriana?
El doctor Michael Zasloff fue uno de los pioneros y líderes en este tipo de investigación. Originalmente un escéptico del poder de la bacteria con estos nuevos antibióticos y afirmaba: “Los estudios tanto en el laboratorio como en la clínica confirman que la aparición de resistencia contra los péptidos antimicrobianos es menos probable que la observada con los antibióticos convencionales y proporciona el ímpetu para desarrollar péptidos antimicrobianos, tanto naturales como concebidos en laboratorio, como agentes terapéuticamente útiles”. Rápido brincó la liebre: si estos péptidos se utilizan durante un período de tiempo prolongado, ¿podrían acumularse las mutaciones necesarias para conferir resistencia? Y no tuvo más remedio Zasloff y sus colegas, que aceptar el desafío y a estudiar si eso podría suceder y el resultado final fue: ¡voilà! poblaciones de bacterias que eran resistentes a los péptidos.
Los antibióticos peptídicos aún no se han usado clínicamente para tratar infecciones humanas, pero imagínese si hubieran tenido un uso generalizado sin pensar en la evolución de la resistencia a estos péptidos. Imagínese si hubieran tenido un uso generalizado antes de una investigación sobre la relación de varios péptidos con los producidos por humanos. Imagínese si, como resultado de no considerar estas implicaciones hubiéramos perdido una protección antigua contra las bacterias, que evolucionó durante millones de años de interacción con ellas huésped-patógeno, debido a un mero avance en biotecnología.
QUÉ NOS QUEDA ENTONCES
Primero fijarnos una idea: una droga mágica no existe y eso es fácil de entender: todos los seres evolucionan, cambian, se adaptan con el tiempo y las circunstancias. El rosal de su jardín, este año da unas rosas más grandes, más olorosas que otros años porque su ambiente cambia y eso sucede desde nosotros hasta en los virus como lo hemos visto últimamente con el coronavirus.
Segundo: de toda potencial terapia, hay que comprobar daño-beneficio. La idea de Zasloff y sus colegas no era mala y tenía su fundamento razonable. Los péptidos antimicrobianos son parte del propio sistema inmunológico innato de nuestro cuerpo y presentes en otras especies desde bacterias hasta plantas. A veces, trabajan con el huésped para aumentar la respuesta inmunitaria y abrumar al microbio invasor. Debido a que los péptidos se dirigen con frecuencia a la estructura de la pared celular bacteriana, se pensó que la resistencia a estos medicamentos requeriría un cambio fundamental en la estructura de la membrana, lo que lo convierte en un evento extremadamente raro. Por lo tanto, estos péptidos antimicrobianos podrían ser un arma excelente en la lucha contra las bacterias resistentes a múltiples fármacos.
Además, la notable diversidad de estos péptidos, combinada con la presencia de múltiples tipos de péptidos con diferentes mecanismos de acción presentes en el sitio de la infección, hacia improbable la evolución de la resistencia a estas moléculas. Eso fue lo que razonó Zasloff.
Ahora el contra: aunque la aparición de resistencia contra los péptidos antimicrobianos es menos probable que la observada con los antibióticos convencionales y proporciona el ímpetu para desarrollar péptidos antimicrobianos, tanto naturales como concebidos en laboratorio, en agentes terapéuticamente útiles no es solución final (médica al menos, aunque comercial…sí) el problema: La resistencia no solo evoluciona, sino que evoluciona de forma independiente en casi todos los casos.
LA GRAN ESPERANZA
Esperar que las bacterias no puedan desarrollar resistencia a los medicamentos en el futuro es una ilusión. Ahora se conocen una gran cantidad de mecanismos de resistencia. Debemos retroceder de nuevo en el tiempo y seguir los consejos de Alexander Fleming, ganador del Premio Nobel de Medicina en 1945, y antes de usarlos indiscriminadamente hacer sonar en nuestros oídos su advertencia “la utilidad de los antibióticos sería de corta duración a medida que se adaptaran las bacterias”, pero el centro de su advertencia fue “No existe una «fórmula mágica»; solo hay soluciones temporales, y ya deberíamos haber aprendido a no subestimar a nuestras compañeras bacterianas”. No existe el antibiótico “super” aunque se nos diga, afirme y se nos machaque diciéndonos que el antibiótico ataca por diferentes flancos a la bacteria.
