Genética pre y posnatal

El desarrollo prenatal está marcado por una relación única entre la madre, el feto y un órgano transitorio, la placenta. Foto la hora: AP

Alfonso Mata

HS: Empecemos por la pregunta sobre genes
AM: Los avances tecnológicos han llevado a métodos rentables para capturar secuencias genómicas completas, destacando una notable variación genética entre todos los individuos. La secuenciación del genoma también ha revelado un conjunto pequeño pero consistente de genes, involucrados en la regulación de las respuestas a la activación del estrés. La secuenciación del genoma ha llevado también al descubrimiento de variaciones de secuencia específicas, algunas de las cuales alteran la expresión génica y se correlacionan con trastornos psiquiátricos específicos y labilidad por estrés. Las variaciones en estos genes, contribuyen a las diferencias individuales en vulnerabilidad y heterogeneidad, en respuesta a experiencias adversas tempranas. La aplicación de estos descubrimientos para una práctica más precisa para regular anomalías al respecto, es cosa de años. En psicopatología, los investigadores están explorando cada vez más el riesgo poligénico (es decir, la contribución combinada de muchos genes que influyen en el desarrollo y la función del cerebro) en lugar de variantes de un solo gen que tienen contribuciones muy pequeñas al riesgo.

Los descubrimientos genómicos fueron seguidos rápidamente por métodos avanzados para identificar las consecuencias de las diferencias en cómo, dónde y cuándo se expresan genes específicos, es decir, el perfil epigenético (“por encima del genoma”) de células específicas. Entonces, los genes no son letras fijas en las palabras, como es en la escritura. Los descubrimientos iniciales, reconocieron que los cambios epigenéticos son cambios químicas o de moléculas en el ADN heredado de un individuo, debido a experiencias ambientales y factores contribuyentes relacionados (por ejemplo, nutrición, factores estresantes mentales y físicos, activación inmunológica producto de infecciones, inflamación continua, tóxicos ambientales, entornos enriquecidos) Este no es trabajo fácil de interpretar y conocer pues, hay millones de sitios en el ADN que pueden modificarse químicamente epigenéticamente, y las modificaciones en estos sitios, se pueden ganar y perder rápidamente o, en muchos casos, permanecer estables durante toda la vida. Los estudios han demostrado que la experiencia ambiental influye en el genoma, con cambios moleculares específicos, como por ejemplo la metilación del ADN y las modificaciones de la cromatina.

Pero debemos ser cuidadosos con lo que sabemos, si bien se han observado evidencias de estos cambios moleculares en muchos estudios, el proceso mediante el cual se controlan estos cambios es complejo y no se comprende aun completamente. Las exposiciones y experiencias que tiene un individuo, pueden resultar en profundas modificaciones epigenéticas que alteran el momento y la ubicación de genes expresados o suprimidos. Por ejemplo, la epigenética es un mecanismo que da como resultado gemelos idénticos que exhiben rasgos físicos y mentales distintos. Los datos preliminares sugieren que los cambios epigenéticos pueden explicar que las alteraciones físicas y cerebrales y el riesgo de enfermedad pueden durar toda la vida. La investigación muestra que los cambios epigenéticos que alteran la química del ADN en las células germinales de humanos adultos, pueden ser una forma en que las experiencias se transmiten a la siguiente generación a través de sus hijos. Los cambios epigenéticos que ocurren durante la preconcepción o durante el embarazo, pueden afectar las células germinales de la descendencia y dar como resultado la transmisión intergeneracional de las experiencias de los padres.

HS: Lo que se trae ¿se conoce?
AM: Teniendo en cuenta que el genoma completo se encuentra en cada célula del cuerpo, una técnica denominada la transcriptómica utiliza métodos para identificar cómo se expresan genes particulares a lo largo del tiempo, en tipos específicos de células y en circunstancias específicas. De tal forma que se cuenta con un atlas de expresión génica de acceso abierto notablemente detallado en 16 áreas diferentes del cerebro humano durante el desarrollo pre y posnatal y en la edad adulta, construyendo un puente único entre la investigación del cerebro humano. Así se sabe en la actualidad que la expresión de genes responsables de producir los miles de tipos de neuronas en el cerebro, se enriquece durante el primer trimestre del embarazo. A medida que continúa el desarrollo, muchos de esos genes se desactivan porque cesa la producción de neuronas y se expresan otros genes que controlan el cableado inicial y la construcción de la arquitectura única del cerebro. Después del nacimiento, los genes se activan para provocar la formación rápida de sinapsis, la poda y la señalización entre neuronas para procesar información cada vez más compleja.

La capacidad de relacionar eventos específicos en el desarrollo con el transcriptoma cambiante, se ha logrado mediante la creación de enormes bases de datos de expresión génica en el cerebro humano pre y posnatal y en modelos animales experimentales. Estos nuevos datos e investigaciones ofrecen un directorio detallado de la expresión génica en el espacio y el tiempo en el cerebro en desarrollo complejo y rápidamente cambiante, proporcionando así el marco para la investigación en curso para determinar cómo la interacción de factores genéticos y ambientales y la experiencia altera la expresión génica que contribuye a la o maduración del desarrollo atípica.

HS: ¿qué es lo que podemos ver?
AM: La neuroimagen humana y animal, ha proporcionado la base para una nueva comprensión del conectoma cerebral (un conectoma es un mapa de las conexiones entre las neuronas del cerebro), que define la amplitud y complejidad de los circuitos que transmiten información entre conjuntos de neuronas. Las nuevas tecnologías proporcionan una resolución sin precedentes de la organización del conectoma en humanos, pintando un cuadro mucho más complejo que comienza prenatalmente ya en el tercer trimestre del embarazo y continúa en la infancia y la niñez como períodos notables de crecimiento para el cerebro. La maduración funcional de los circuitos continúa durante la infancia, pero la investigación del conectoma, combinada con la genómica, ha identificado la adolescencia como un segundo período de cambios dinámicos en el cableado cerebral.

En los seres humanos, ahora se entiende que si bien los diagramas clásicos del desarrollo del cerebro presentan un modelo bien delineado, hay mucha más variabilidad en los bebés y niños pequeños de lo esperado en el momento y el alcance del desarrollo de la conectividad dentro del plano estándar del conectoma. Esta investigación básica de neuroimagen en humanos, ha proporcionado una base para determinar el impacto de las disparidades resultantes de la pobreza y otros factores sociales en la trayectoria del crecimiento cerebral y el desarrollo de circuitos. Pero hay que tomar en cuenta que dada la gran heterogeneidad entre los individuos en términos de desarrollo cerebral, hacer generalizaciones sobre el conectoma general y su influencia en la maduración social, emocional y cognitiva sigue siendo un desafío clave de investigación.

HS: Interacciones materno-fetal / infantil
AM: El desarrollo prenatal está marcado por una relación única entre la madre, el feto y un órgano transitorio, la placenta. Una vez considerada como un sistema de filtración de células al que contribuyen principalmente el feto y los vasos sanguíneos tanto de la madre como del feto para controlar el paso de nutrientes y otras sustancias. La evidencia genómica, biológica celular y fisiológica actual ha demostrado que la placenta es una socio activo en el desarrollo fetal e influenciado por la salud materna. Por ejemplo, la activación inmunitaria materna o el estrés persistente durante el embarazo pueden alterar la expresión y función de los genes de las células placentarias. Dependiendo de la etapa, la placenta expresa del 40 al 60 % del genoma humano y produce citocinas, hormonas, neurotransmisores y factores de crecimiento que son necesarios para un desarrollo fetal saludable. Estos genes están sujetos a cambios epigenéticos regulados por el medio ambiente; la exposición a sustancias tóxicas, el estado de los nutrientes, el estrés elevado o la infección pueden provocar una expresión génica alterada a través de cambios epigenéticos. Por lo tanto, si bien el órgano está claramente involucrado en la regulación del transporte de sustancias producidas por la madre, la placenta también sirve como un recurso crítico para el desarrollo del órgano y la maduración de funciones para preparar al feto para el nacimiento.

Desde el punto de vista del desarrollo, la relación materno-placentaria-fetal comienza entre la tercera y cuarta semana después de la concepción a través de un complejo proceso de diferenciación de células extraembrionarias y vascularización que da como resultado la implantación en el útero materno. Dado que la principal célula funcional de la placenta, el trofoblasto, es de origen embrionario y que hay miles de genes expresados en la placenta, cualquier mutación genética que pueda alterar funcionalmente al embrión también puede afectar la función placentaria.