Alfonso Mata
Para optimizar la farmacoterapia es necesario realizar un estudio genético destinado a identificar el polimorfismo de determinadas enzimas. Las enzimas son moléculas que activan el trabajo químico de moléculas producidas por el cuerpo o bien ingeridas como medicamentos. Un método eficaz de genotipado que usted ya oyó hablar puede ser el método de reacción en cadena de la polimerasa. Afortunadamente en la actualidad ya existe casi más de medio centenar de nombres de enzimas que generalmente están involucradas en diferentes etapas del metabolismo de los fármacos y tienen variaciones genéticas, variantes polimórficas (una de dos o más variantes de una secuencia particular de ADN).
Aplicaciones ejemplares
Desde el punto de vista de la farmacogenética práctica, conviene considerar varios ejemplos de polimorfismo genético de algunas enzimas y designar los fármacos metabolizados por ellas. Hace más de 50 años se describió un ejemplo clásico de polimorfismo metabolizador para la acetilación. La enzima acetilante involucrada en el metabolismo de los xenobióticos [Xenobiótico deriva del griego xeno (‘extraño’) y bio (‘vida’)] es la N-acetiltransferasa (NAT), que está controlada por dos genes, NAT1 y NAT2, cuyas variantes NAT2 A y NAT2 B son responsables de diferencias clínicamente significativas en el metabolismo. Un xenobiótico es una sustancia química que se encuentra dentro de un organismo que no se produce naturalmente o se espera que no esté presente dentro del organismo, los medicamentos son un ejemplo de ello.
La N-acetiltransferasa cataliza las reacciones de N-acetilación no solo de fármacos, sino también de una serie de mutágenos ambientales, industriales y alimentarios. De tal manera que los poseedores del gen NAT1 exhiben la mayor selectividad por fármacos como los aminosalicilatos y los aminobenzoatos, y una selectividad relativa por varios carcinógenos de arilamina carbocíclicos. Hay más de 100 formas de N-acetilación de estos compuestos. El fenotipo NAT2 determina la alta selectividad de los pacientes por isoniazida y sulfametazina.
La tipificación preliminar del polimorfismo de N-acetiltransferasa se lleva a cabo de acuerdo con la isoniazida para asignar respectivamente, metabolizadores rápidos y lentos. En los «acetiladores» lentos, la isoniazida se metaboliza lentamente, se acumula en el cuerpo y provoca el desarrollo de reacciones negativas pronunciadas, como polineuritis, hepatitis. En las poblaciones de raza blanca, el 40-60% son acetiladores lentos; entre egipcios y judíos, hasta un 80%. Los «acetiladores» rápidos reciben una terapia ineficaz, ya que la isoniazida se metaboliza extremadamente rápido. Las poblaciones de esquimales japoneses y canadienses representan el 80-90% de los acetiladores rápidos.
Veamos algunos medicamentos metabolizados por acetilación: Isoniazida, cafeína, sulfonamidas – agentes antimicrobianos; dapsona (DDC) – agente antileproso; hidralazina (apressin) – agente antihipertensivo; endralazina – agente antihipertensivo; dipirona – analgésico; procainamida – agente antiarrítmico; el nitrazepam es un fármaco psicotrópico; clonazepam, un anticonvulsivo; la aminoglutetimida es un inhibidor de la síntesis de esteroides suprarrenales y la aromatización periférica de los andrógenos suprarrenales.
También se ha establecido la relación de trabajo de la variante alélica NAT1 con una predisposición al cáncer de vejiga en fumadores. Los individuos con variantes homocigotas tienen mayor riesgo que los heterocigotos. No se encontró tal correlación en los no fumadores. En las células del uroepitelio y en la vejiga urinaria humana, se encuentra principalmente la variante NAT1. Desempeña un papel principal en la activación de carcinógenos de arilamina en la vejiga humana. El fenotipo NAT2 rápido, se considera un factor de riesgo de cáncer colono rectal. Las mujeres que fuman, con un fenotipo de acetilación lenta, son más propensas al cáncer de mama.
Otro sistema enzimático importante del metabolismo polimórfico es el citocromo P 450 (CYP450, el nombre común de las enzimas de la familia P450), descrito por primera vez hace más de 40 años. En la actualidad, ejemplos de formas polimórficas, así como de fármacos que son sus sustratos e inhibidores ya hay varios.
Es pues evidente que en la actualidad, la eficacia farmacológica y la seguridad de muchos fármacos se pueden predecir determinando el fenotipo personal del sistema metabolizador. Las pruebas farmacogenéticas revelarán las características genéticas del paciente que afectan la respuesta farmacológica (eficacia y seguridad de la terapia).
Ventajas futuras
El fenotipado a las personas enfermas sobre qué dar para qué y cómo, reducirá significativamente los costos económicos del paciente y de la institución médica para el monitoreo clínico (pulso, presión arterial, electrocardiográficos y otros indicadores) Sin embargo y en estos momentos, la tasa de introducción de la farmacogenética en la práctica clínica real es extremadamente baja. En la actualidad, las pruebas genéticas, que determinan la actividad de las enzimas metabolizadoras, no han encontrado una prevalencia suficiente. Se han identificado seis razones principales que impiden la introducción activa de la farmacogenética en la medicina práctica. Así, un serio obstáculo para la introducción de la práctica clínica farmacogenética, es la falta de laboratorios de farmacogenética, el alto costo de las pruebas y su baja disponibilidad, así como el nivel insuficiente de conocimiento en el campo de la farmacogenética clínica entre los médicos. Hasta ahora, los médicos en ejercicio, solo conocen y utilizan tres métodos de rutina de Farmacogenética: determinación de marcadores genéticos del riesgo de trastornos del metabolismo de la warfarina; determinación de la sensibilidad a trastuzumab / herceptin; determinación de la sensibilidad a los antidepresivos tricíclicos.
Entonces se hará necesario dentro de poco modificar:
Pobre contenido informativo de los trabajadores médicos sobre la farmacogenética y sus pruebas: Inclusión de la farmacogenética en los programas de formación de pregrado y posgrado de los profesionales de la salud
Desarrollo suficiente de cuestiones de Farmacogenética en los documentos reglamentarios que regulan la prestación de atención médica. Que llevará a: Actualización de estándares y procedimientos para la prestación de atención médica, prescripción y uso de medicamentos.
Rendimiento estandarizado de pruebas de Farmacogenética en laboratorios de diagnóstico clínico. Que llevara a: Desarrollo e implementación de tecnologías unificadas para la implementación de métodos y procedimientos y formas estandarizadas de conclusiones.
Evitar Información contradictoria y difícil de interpretar sobre los beneficios de Farmacogenética. Lo que implica el desarrollo de tres aspectos: Desarrollo y difusión de recomendaciones basadas en evidencia para el uso de Farmacogenética basadas en los principios de la medicina basada en evidencia. Realización de investigación científica para evaluar los resultados del uso. Recopilación y análisis sistemáticos de datos sobre los resultados del uso de F en la práctica, la formación de registros de pacientes.
Apertura en el sistema de salud para iniciar disponibilidad económica de Farmacogenética. Que debe llevar a: Realización de análisis clínicos y económicos del uso de pruebas de Farmacogenética en diversas situaciones clínicas. Coordinación de tarifas para pruebas de farmacogenética incluidas en los estándares de atención médica.
Es indudable que la farmacogenética abre amplias, y lo más importante, oportunidades reales para la selección individual de fármacos y sus regímenes de dosificación basados en el estudio del genotipo del paciente, por lo que su introducción activa en la práctica clínica de la medicina personalizada es un problema urgente en la actualidad, esto asegurará la deseada eficacia y seguridad de la farmacoterapia.
